Mỹ Linh sinh ra trong một gia đình công nhân ở Hà Nội có ba anh em. Bố Mỹ Linh trước kia là giáo viên dạy văn sau chuyển thành công nhân, thầu xây dựng, ông mất năm 2007 sau một năm bạo bệnh[3]. Mẹ cô là công nhân Xí nghiệp Dược phẩm TW2. Anh trai là kỹ sư về đầu máy diesel. Em gái tên Đỗ Mỹ Dung tốt nghiệp bằng giỏi khoa Thương mại quốc tế, Đại học Thương mại, và là chủ sở hữu của một chuỗi khách sạn nhỏ tại Hà Nội.[4]

Mỹ Linh lập gia đình năm 1998 cùng nhạc sĩ Anh Quân và có với nhau một trai và một gái. Bố chồng cô là Trương Ngọc Ninh, mẹ chồng là BTV NSƯT Thu Hiền, em chồng là ca sĩ Hương Ly.[5] Hiện Mỹ Linh sống cùng chồng và ba con. Con gái lớn là Anna Trương, tên tiếng Việt là Trương Mỹ Hà (con riêng của Anh Quân và vợ trước), con thứ hai là Trương Anh Duy và con út là Trương Mỹ Anh.